Tiostrepton

Tiostrepton|inhibitor FOXM1|complex YAP/TEAD/FOXM1|Peptidă antitumorală|Știință-Peptide

【Proprietăți】Pudră albă sau-albă
【Puritate】 Mai mare sau egală cu 95%
【Pachet】5 mg, 10 mg
【Depozitare】2-8 grade, depozitare -20 grade, depozitare sigilată
【Mai multe informații] Prețul peptidelor, informațiile despre secvență, structura chimică, greutatea moleculară, literatura de cercetare științifică, vă rugăm să trimiteți o întrebare prin e-mail

Thiostreptonul (TST), un antibiotic peptidic ciclic tiazol de la Streptomyces, a fost identificat recent ca un inhibitor specific al factorului de transcripție FOXM1, care este un factor cheie de transcripție oncogene care reglează progresia ciclului celular, stabilitatea genomului și repararea ADN-ului și este foarte exprimat în diferite tumori și este strâns legat de tumorigeneză, rezistență, progresie la medicamente. Acest compus se leagă direct de proteina FOXM1, îi reduce activitatea transcripțională și reglează în jos-expresia FOXM1 la nivel de transcripție și de promotor; FOXM1 se leagă de complexul transcripțional YAP/TEAD și, împreună, joacă un rol transcripțional în regiunile reglatoare ale genelor controlate de ciclul celular-, afectând proliferarea celulară. Pe baza mecanismului de mai sus, acest antibiotic prezintă o gamă largă de aplicații în cercetarea anti-tumorală.

Studiul mecanismului de țintire directă a FOXM1
Un studiu publicat în Nature Chemistry în 2011 a demonstrat că Thiostreptonul interacționează direct cu proteina FOXM1 din celulele canceroase de sân umane MCF-7. Analiza biofizică a arătat că se leagă în mod specific de FOXM1 și inhibă legarea lui FOXM1 de situsurile țintă genomice în testele celulare. Acest studiu este primul care elucidează modul de acțiune al acestui compus în țintirea FOXM1 la nivel molecular. Un alt studiu a arătat că a-reglat în scădere nivelul proteinei FOXM1 prin mecanisme-dependente de redox și proteazom-, iar reglarea în jos a fost prevenită de antioxidantul NAC și inhibitorul de proteazom MG132.

Studii complexe de transcripție YAP/TEAD/FOXM1
Un studiu din 2017 publicat în Gastroenterology a constatat că, în celulele de carcinom hepatocelular, YAP/TEAD4 conduce profilurile de expresie a genei de instabilitate cromozomială prin inducerea și legarea FOXM1. Inhibarea FOXM1 cu Thiostrepton sau blocarea interacțiunii YAP-TEAD4 cu Verteporfin a redus modelul de expresie a genei de instabilitate cromozomială. Injectarea acestui agent la șoarecii transgenici YAPS127A a redus creșterea excesivă a ficatului și semnele de instabilitate cromozomială, sugerând că țintirea acestui complex poate fi o nouă strategie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular.

Inducerea stopării ciclului celular și a studiilor de apoptoză
Tiostreptonul a indus selectiv oprirea ciclului celular al cancerului de sân în fazele G₁ și S și a dus la moartea celulelor prin reglarea descendentă a FOXM1, în timp ce nu a avut niciun efect asupra expresiei și proliferării FOXM1 în celulele epiteliale mamare MCF-10A ne-transformate, prezentând toxicitate selectivă a celulelor canceroase. În carcinomul cu celule scuamoase laringiene (LSCC), acest compus a inhibat viabilitatea celulară într-o manieră dependentă de doză- și timp-, a indus oprirea ciclului celular în faza S{-și inhibarea sintezei ADN și a indus apoptoza prin mitocondriile-dependente de mitocondrie-dependent de mitocondriile-dependent de calea caspazei{{11}independentă de calea extristică a căii{{11}fatale. Într-un model de xenogrefă LSCC de șoarece nud, tratamentul cu acest antibiotic a inhibat semnificativ tumorigeneza, proliferarea și apoptoza indusă.

Studiu de cancer mamar triplu negativ (TNBC).
În celulele MDA-MB{-231 TNBC, Thiostrepton a indus anomalii ale fusului mitotic, oprire mitotică și moarte celulară apoptotică, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea paclitaxelului și a rămas eficient în liniile celulare rezistente la paclitaxel. Un studiu din 2022 a arătat că acest agent singur a inhibat semnificativ creșterea tumorii, metastazele pulmonare și numărul de focare tumorale într-un model de transplant singeneic 4T1 TNBC și a inhibat expresia FoxM1.

Studii de inversare a utilizării combinate a medicamentelor și a rezistenței la medicamente
Tiostrepton, în combinație cu inhibitorul PARP Olaparib, a produs o reducere mai mare a viabilității celulare în celulele cancerului de sân prin creșterea rupturii duble-catene ADN decât agentul unic. În cancerul ovarian rezistent la chimioterapie, acest compus a reglat în jos FOXM1 și țintele sale din aval CCNB1 și CDC25B și a arătat efecte sinergice în combinație cu paclitaxel și cisplatină. În plus, a reglat în jos-expresia markerilor de celule stem ale osteosarcomului și a îmbunătățit sensibilitatea medicamentului la cisplatină.

Cercetări pe alte tipuri de tumori
Tiostreptonul promovează răspunsul imun anti-tumoral în colangiocarcinomul intrahepatic prin reprogramarea mediată de FOXM1-a macrofagelor asociate tumorii polarizate spre fenotipul M1. În cancerul gastric, inhibarea stresului oxidativ indus de FOXM1, autofagia și apoptoza au încetinit semnificativ proliferarea, migrarea, invazia și angiogeneza celulară. Într-un model de xenogrefă subcutanată de cancer pancreatic, tratamentul cu 17 mg/kg cu acest antibiotic a inhibat semnificativ creșterea tumorii.